一、甲氨蝶呤

甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）是一种抗叶酸类的抗肿瘤药，主要通过抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能正常转化为四氢叶酸，从而阻断DNA和RNA的合成，发挥抑制肿瘤细胞的生长与繁殖作用^[1]。甲氨蝶呤在临床上主要用于治疗各型急性白血病（特别是急性淋巴细胞白血病）、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、头颈部癌、乳腺癌、妊娠性绒毛膜癌等疾病的治疗。

口服吸收良好，1~5小时血药浓度达最高峰；肌内注射后达峰时间为0.5~1小时。血浆蛋白结合率约为50%。本品透过血脑屏障的量甚微，但鞘内注射后则有相当量可达全身循环。部分经肝细胞代谢转化为谷氨酸盐，口服后部分药物通过胃肠道细菌代谢。主要经由肾(约40%~90%)排泄，大多以原形药排出体外。少量甲氨蝶呤及其代谢物可以结合型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中，有时可长达数月[2]。在有胸腔或腹腔积液情况下，本品的清除速度明显延迟；清除率个体差异极大，老年患者更甚。

二、甲氨蝶呤TDM意义

甲氨蝶呤代谢个体差异较大，且毒副作用较多。大剂量甲氨蝶呤（给药剂量大于 500mg/m2），常用于急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）、非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）、骨肉瘤等疾病的一线化疗，在增加细胞毒作用提高抗肿瘤疗效的同时，也会出现极为严重的骨髓抑制及多脏器功能衰竭等损伤，存在较高的用药风险，必须使用合适的亚叶酸钙解救[3,4]。因此，监测甲氨蝶呤的血药浓度显得尤为重要。

此外，甲氨蝶呤血药浓度监测还有助于及早发现甲氨蝶呤中毒现象，及时采取措施，避免病情恶化。

三、甲氨蝶呤的血药浓度范围

1. 甲氨蝶呤的目标血药浓度范围通常根据其滴注方案来确定

用于血液恶性肿瘤的给药剂量通常为1～8 g/m2，建议采用首剂量/负荷剂量结合维持治疗的给药方式，其中首剂量/负荷剂量（给药总量的1/10）于0.5 h 内静脉滴注，维持治疗剂量（给药总量的9/10）在23.5 h内持续滴注；用于中枢神经系统淋巴瘤时，通常于3～4 h内快速滴注[5]。

用于骨肉瘤的剂量通常为8～12g/m2，建议于4～6 h内快速滴注。

2. 针对不同滴注方案的TDM时机与目标浓度相关推荐意见的总结见图1

图1 HDMTX的TDM时机与目标浓度

四、如何进行甲氨蝶呤血药浓度监测

1. 采血时间：对于24h持续滴注的患者，推荐至少在开始滴注后的24、48、72h检测一次血药浓度；对于快速滴注（滴注时间≤6h）的患者，推荐至少于滴注开始后3～6 h（即滴注结束时）、24、48、72 h 各监测1 次血药浓度。直至CMTX≤0.1～0.2 µmol/L；当出现排泄延迟、急性肾损伤或其他严重不良事件时，应缩短监测间隔、增加监测频率。

2. 检测方法：采用化学发光微粒子免疫分析法进行测定。

3. 检测时间及要求

【参考文献】

[1] 齐红艳. “药片虽小，注意事项可不少”之甲氨蝶呤[J]. 药物与人, 2024, (06): 80-83.

[2] 李银英, 周建华, 焦红军. 甲氨蝶呤血药浓度监测分析[J]. 肿瘤基础与临床, 2024, 37(01): 70-71.

[3] 宋再伟, 刘爽, 赵荣生, 等. 《中国大剂量甲氨蝶呤循证用药指南》解读[J]. 中国药房, 2022, 33(16): 2032-2039.

[4] 蒋志平, 彭骞, 何莉梅, 等. 大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病不良反应的临床分析[J]. 中国药物警戒, 2019, 16(01): 13-17.

[5] 叶辉. 大剂量甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞白血病的研究进展[J]. 中华血液学杂志, 1999, (02):53-55.